四氫大麻酚(THC)的分類、物理化學(xué)性質(zhì)、作用機(jī)制及毒性介紹

1.THC的分類

大麻（Cannabis sativa L.）中的主要精神活性成分△-9-四氫大麻酚（THC）具有兩個(gè)手性碳原子（C6a和C10a），由此形成四種立體異構(gòu)體：

1）天然異構(gòu)體：（-）-反式-△?-THC（屈大麻酚，Dronabinol）

2）合成異構(gòu)體：（+）-反式-△?-THC、（-）-順式-△?-THC、（+）-順式-△?-THC

其中，（-）-反式-△?-THC是大麻植物中唯一天然存在的活性形式，其余三種需通過化學(xué)合成獲得。THC的大多數(shù)研究中，所評(píng)估的材料均稱為“△?-THC”，未提及立體化學(xué)變體。由于異構(gòu)體中只有（-）-反式-△?-THC是天然存在的，是分析物的可能性最大。為此，后面我們著重介紹了（-）-反式-△?-THC。

表1. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體名稱

注：（-）-反式-△?-四氫大麻酚、（+）-反式-△?-四氫大麻酚、（-）-順式-△?-四氫大麻酚、（+）-順式-△?-四氫大麻酚以下分別簡(jiǎn)稱為(-)-反式-△?-THC、(+)-反式-△?-THC、(-)-順式-△?-THC、(+)-順式-△?-THC。屈大麻酚（Dronabinol）是指植物大麻（cannabis sativa L.）中的主要精神活性化合物(-)-反式-△?-THC。

表2. △-9-四氫大麻酚通用化學(xué)結(jié)構(gòu)式

名稱	結(jié)構(gòu)式
△-9-THC

表3. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

名稱	結(jié)構(gòu)式
(-)-反式-△?-THC
(+)-反式-△?-THC
(-)-順式-△?-THC
(+)-順式-△?-THC

2.THC的物理及化學(xué)性質(zhì)

2.1 THC的外觀

表4. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體的外觀

2.2 天然THC的化學(xué)性質(zhì)

1）熔點(diǎn)：< 25 ℃

2）沸點(diǎn)：0.02 Torr，200 ℃

3）溶解度：Yalkowsky等人測(cè)得在23°C，10.6 pKa下，（-）反式-△?-THC在水中的溶解度為2.8 mg/L。（-）反式-△?-THC也可溶于酒精（1:1）、丙酮（1:1）、甘油（1:3）、0.15 M氯化鈉（23°C時(shí)為0.77 mg/L）和固定油中。

（-）-反式-△?-THC可與玻璃結(jié)合（0.1μg/mL時(shí)為20%），但與聚碳酸酯、聚丙烯、特氟龍和不銹鋼容器的粘合更廣泛。在酸性溶液中迅速降解（pH= 1，55°C，t1/2=1小時(shí)）。（-）-反式-△?-THC在乙醇和丙酮中的溶解度大于1 g/mL，在苯甲醇、芝麻油、DMSO、丙二醇、甘油中以及聚氧乙烯單油酸酯（吐溫80）中的溶解度分別為0.90 g/mL、0.30 g/mL、0.54 g/mL、0.58 g/mL、0.39 g/mL和0.28 g/mL。

4）穩(wěn)定性

（-）-反式-△?-THC在空氣、光、酸性介質(zhì)以及高溫下不穩(wěn)定，易分解并變紅。（-）-反式-△?-THC溶態(tài)比薄膜態(tài)更穩(wěn)定，（-）-反式-△?-THC在乙醇中比在四氯化碳或己烷中更穩(wěn)定。值得注意的是，添加抗氧化劑并不能提高穩(wěn)定性。（-）-反式△?-THC分解的主要產(chǎn)物是大麻素（CBN），次要產(chǎn)物是（-）反式-△?-THC。由于其高脂/水分配系數(shù)，（-）-反式-△?-THC對(duì)生物膜的親和力高于水性介質(zhì)。

3.THC的藥效與毒性

3.1 作用機(jī)制

當(dāng)給動(dòng)物服用時(shí)，△?-四氫大麻酚產(chǎn)生特征性的藥理作用。這些類似大麻素的作用是通過與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的相互作用產(chǎn)生的，該系統(tǒng)的主要功能之一是維持生理穩(wěn)態(tài)。在此系統(tǒng)中，已經(jīng)鑒定出兩種大麻素受體CB₁和CB₂。CB₁受體在大腦和外周廣泛存在；CB₂受體主要局限于外周，在某些條件下也可存在于大腦中。△? -THC是兩種大麻素受體的部分激動(dòng)劑，與兩種受體的親和力相近（CB₁和CB₂受體的K_i分別為41和36nM）。其精神活性是通過大腦中CB₁受體的激活來介導(dǎo)的，方式類似于內(nèi)源性配體（如anandamide和2-arachidonoylglycerol）的激活。大腦的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與多種其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（包括多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片類和去甲腎上腺素）有廣泛的相互聯(lián)系。通過外源性施用△?-THC激活大麻素系統(tǒng)可能對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生廣泛的間接影響。值得注意的是，與許多其他濫用藥物的作用類似，急性服用△?-THC會(huì)誘導(dǎo)多巴胺外流。慢性給藥后停用，多巴胺神經(jīng)元活化減少。

3.2 毒性差異

△?-THC的藥理活性具有立體選擇性：（-）-反式異構(gòu)體的效力是（+）-順式異構(gòu)體的6-100倍。純△?-四氫大麻酚通常不作為娛樂性物質(zhì)使用，而是作為吸食大麻、汽化大麻和大麻提取物和濃縮物的主要致醉成分存在。

4.臨床應(yīng)用

在中國，THC為嚴(yán)格管制的精神藥品，使用管理需嚴(yán)格按照國務(wù)院公布的《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》執(zhí)行。目前國際上一些國家允許THC用于特殊疾病的治療，但是使用受限。屈大麻酚在美國獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者與體重減輕相關(guān)的厭食癥，以及治療對(duì)常規(guī)止吐治療反應(yīng)不足的癌癥化療（CINV）患者的嘔吐。在英國、斯堪的納維亞國家及多數(shù)西歐國家，該藥物通過批準(zhǔn)或依據(jù)“特殊用藥許可制度”使用。例如：它在奧地利/丹麥/愛爾蘭批準(zhǔn)用于腫瘤與姑息治療中常規(guī)療法無效的CINV。在丹麥額外批準(zhǔn)用于癌痛治療。在愛爾蘭屈大麻酚被批準(zhǔn)用于HIV患者的食欲刺激。在德國，屈大麻酚允許開具處方用于各類慢性疼痛及姑息治療的適應(yīng)癥。

參考文獻(xiàn)

WHO. WHO Expert Committee on Drug Dependence Critical Review-Delta-9-tetrahydrocannabinol [A/OL].(2018)[2025.4.23]

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